Ý niệm một tổ chức hợp tác ở Tây Bán cầu được đề ra trước tiên bởi Simón Bolívar vào năm 1826 ở Hội nghị Panama hầu tạo một liên minh các nền cộng hòa ở châu Mỹ cùng chung nhau một minh ước tương trợ quân sự và một nghị viện quốc tế để bảo vệ các nước thuộc châu Mỹ La Tinh khỏi bị ngoại lực khống chế.Tại buổi họp đó có đại diện của Gran Colombia (nay là các nước Colombia, Ecuador, Panama, và Venezuela), Perú, México và Liên hiệp các Tỉnh Trung Mỹ nhưng chỉ riêng Gran Colombia xúc tiến phê chuẩn. Giấc mộng này nhanh chóng tan biến vì sau đó là nội chiến ở Gran Colombia. Liên hiệp các Tỉnh Trung Mỹ cũng giải tán.

Mãi đến năm 1889-90 tại Hội nghị Quốc tế các Quốc gia châu Mỹ kỳ I ở Washington, DC, 18 nước hiện diện mới quyết định thành lập Liên hiệp Quốc tế các Cộng hòa châu Mỹ và đặt nha sở điều hành thuộc Thương nha các Cộng hòa châu Mỹ. 2 bộ phận này kể từ năm 1890 là khởi điểm của OAS.

Tại Hội nghị kỳ 4 ở Buenos Aires năm 1910 danh hiệu của hội đổi thành Liên hiệp Cộng hòa châu Mỹ và Nha sở lấy tên là Liên hiệp Liên Mỹ.

Sau Chiến tranh thế giới thứ hai các hội viên nhận thấy cần có thêm hợp tác để đối phó với tình hình quốc tế nên đã cùng ký Hiệp ước Hỗ tương Liên Mỹ châu, thường gọi là Hiệp ước Rio năm 1947 ở Rio de Janeiro.

Tại Hội nghị kỳ 9 ở Bogotá năm 1948, chính sách chống cộng do Ngoại trưởng Mỹ George Marshall đề xướng được chính thức đúc kết vào Hiến chương và được 21 quốc gia đồng ký. Văn bản đó là cơ sở tổ chức của OAS như hiện hữu. Cũng trong Hội nghị kỳ 9, các thành viên OAS thông qua bản Tuyên cáo châu Mỹ về Pháp quyền và Bổn phận Con người (American Declaration of the Rights and Duties of Man). Đây là văn bản đầu tiên về nhân quyền tổng thể trên thế giới.